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中医药与离子通道研究进展

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发表于 2018-7-10 15:10:20 | 显示全部楼层 |阅读模式
摘要:近年来关于离子通道研究进展越来越深入,从而推动了心律失常诊断治疗的进展。为了弥补西医抗心律失常药物治疗的不足,采用中医药辨证施治或采用中成药治疗心律失常研究日渐增多。研究发现,不仅西药抗心律失常药物对离子通道异常具有多种作用,中药对离子通道也有不同程度的影响。本文论述了中药抗心律失常的离子通道基础研究和临床研究,并建议开展大规模循证医学研究进一步证实中药的实际作用及其机制,从而为推动中西医结合防治心律失常的诊断与治疗。
    随着对离子通道的基础和临床研究进展,发现许多心律失常都存在着一种或多种离子通道活动异常,都与不同的基因突变相关。抗心律失常药物都会针对不同的离子通道异常发挥作用。一些针对病因的治疗也会启动对离子通道的干预,使离子通道异常逆转或恢复正常。研究发现,我国独具特色的具有2000多年历史的中医中药对心律失常也有一定的治疗作用。尤其是最近的研究发现,中药对离子通道也有促其功能改善作用,具有不同程度的抗心律失常作用。多数中药的抗心律失常作用,都与整合ItoICa-L相关,上述对INa的异常有一定的调节作用。通过上述作用达到延长ADP,降低QTcd,降低2相折返的机会,从而改善心律失常。据此推测,中医药也会有机会调整J波或长QT,以及急性冠脉综合征相关心律失常。
一、中药对离子通道的影响:
(一)   中药对钠通道的影响:
1.       氧化苦参碱、丹参素及关附甲素显著抑制钠内流,呈剂量依赖性。
2.       青藤碱对INa具有频率依赖性阻滞效应,它可以使INa灭活后恢复过程延迟,提示青藤碱作用于INa失活态。
(二)   中药对钙通道的影响:
1.       丹参对心室肌细胞LCa-L/T具有阻滞作用,降低钙离子内流,产生负性肌力,心肌耗氧减少。
2.       氧化苦参碱和葛根素以电压依赖性方式抑制膜钙离子通道,使钙内流减少。
3.       人参皂苷Rc对大鼠钙离子通道具有阻滞作用,Rh1可显著抑制L/T型钙通道活动。
4.       白花前胡甲素抗心律失常作用也与钙通道相关。
(三)   中药对钾通道的影响:
1.  苦参碱延长APD和不应期效应通过阻滞钾通道实现。
2.  阿魏酸钠使MAPD50MADP90显著延长,使有效不应期显著延长(通过阻滞钾通道,抑制钾离子外流)。
3.       小檗碱可以延长豚鼠心室肌细胞动作电位时程(抑制内向整流钾通道和延迟整流钾通道,并能对抗ATP敏感性钾通道开放剂色满卡林引起的KATP电流的升高及动作电位时程缩短)。
4.       丹参酮Ⅱ-A对大鼠单个心室肌细胞内向整流钾电流(IK1)和瞬时外向电流(Ito)有阻滞作用。
5.       粉防己碱能使APDERP显著延长(主要通过延长外向性钾电流的门控参数X1激活时间,使得3相复极减慢导致APDERP延长。
二、中药对缺血心肌的影响:
(一)人参皂苷单体Rb1使缺血豚鼠心室肌细胞动作电位时程明显缩短,能导致Ca2+内流进一步减少,心肌收缩力减弱,降低心肌氧耗,可对心肌产生一定的保护作用。
(二)进入细胞内Ca2+的降低,有利于线粒体将堆积的Ca2+排出,减轻钙超载,减少ATP的分解,降低异常代谢物质(包括自由基)在细胞内的堆积
三、常见单味中药对心律失常的影响:
(一)党参:
1.  镇静作用:党参提取物对小鼠有协同小剂量氯丙嗪的镇静作用,但拮抗大剂量氯丙嗪的中枢抑制作用。党参提取物在清醒家兔上,观察党参各部位提取物对皮层及皮层下脑电图的影响。静脉给药时,部位Ⅲ及人参皂甙能显著地延长小鼠环己巴比妥的睡眠时间。
2.  党参对心血管系统的影响:
1)对血液流变学的作用: 党参有明显的抑制血栓形成。红细胞压积用药后明显改善。红细胞电泳、血浆比粘度等党参组用药前后均有显著差异。
2)抗缺氧作用: 党参注射液对小白鼠常压耐缺氧和异丙肾上腺素耗氧量有明显对抗作用。对氰化物或亚硝酸钠中毒,明显延长小鼠存活时间。党参组对结扎小鼠两侧颈总动脉亦有十分显著延长存活时间。
3)对家兔和大鼠急性心肌缺血影响:100%党参注射液对垂体所致的急性心肌缺血有一定保护作用。
4)对动物微循环障碍的影响: 用党参后80%家兔在15分钟时,微循环恢复正常,管径扩大,30分钟后全部恢复正常,微循环开放数目显著增多,管径明显扩大。
(二)三七:
1.  对心肌梗死再灌注心肌缺血具有保护作用。
2.  三七人参三醇甙(PTS)对结扎大鼠冠脉诱发缺血性心律失常的影响:PTS两个剂量组室性早搏数明显减少,与奎尼丁组结果相似,心室纤颤及心律失常总持续时间亦较对照组明显缩短。
3.   PTSCaCl2Ach混合液诱发小鼠心房纤颤或心房扑动的保护作用:对照组在1分钟内均出现房颤或房扑,且出现阵发性室性心动过速,其中3只还出现心室纤颤。而给予PTS或奎尼丁,则可明显对抗CaCl2Ach致房颤或房扑的作用,且无室颤发生。
4.  对实验性心律失常的影响:对小鼠吸入氯仿10min后至呼吸停止,记录Ⅱ导联心电图。对照组40只小鼠室颤发生率为83%PNS200mg/kg组室颤发生率为20%PNS400mg/kg15%,给药组与对照组室颤发生率差异非常显著。
5.  三七总皂甙全细胞膜片钳方法观测不同浓度三七总皂甙对大鼠心肌细胞L型钙电流的抑制作用: PNS 10.0mgL30.0mgLICa-L的抑制率分别为(26.73±4.5)%和(49±19.6)(P<0.01)。结论提示三七总皂甙能阻滞大鼠心肌细胞ICa-L,并呈剂量依赖性。
(三)甘松:
1.  甘松对乌头碱、氯化钡、氯仿等诱发的心律失常有预防作用。
2.  抗心律失常药的作用机制是延长心肌APDERP,而致心律失常的主要机制也是由于跨室壁复极离散度的延长,从而使抗心律失常药物的安全性降低。
3.  含有甘松的稳心颗粒在延长内、外膜层心肌APD的同时,不增加TDR(跨室壁复极离散度),反而使其缩短,并且通过抑制LCa2+通道而抑制后除极引起的触发活动,因此罕见TdP的发生,说明甘松复方制剂是治疗各种心律失常安全有效的药物。
(四)黄精:
1.  对血糖的影响:黄精浸膏对肾上腺素引起的血糖过高呈显著抑制作用。
2.  抗疲劳作用:黄精煎剂腹腔注射可延长小鼠游泳时间。
3.  
抗氧化作用:黄精煎液使小鼠肝脏(SOD)活性升高,心肌脂褐质含量降低。
4.  延缓衰老作用:黄精煎剂,有延长家蚕幼虫期的作用。
5.  
止血作用:黄精使实验小鼠出血量减少。

6.  
对心血管作用:黄精水浸膏静注,明显增加犬冠脉流量;对垂体后叶素引起的兔心肌缺血有对抗作用,对抗垂体后叶素引起的T波增高,促进其提前恢复。
(五)苦参:
苦参总碱苦参总碱是从豆科属植物苦豆子中提取的生物碱。研究表明,苦参总碱能对抗乌头碱、冠状动脉结扎、BaCl2CaCl2-Ach混合液诱发大鼠和小鼠的心律失常。采用膜片钳全细胞方法发现,苦参总碱对豚鼠心室肌细胞钠电流具有阻滞作用,并呈剂量依赖性,这说明其抗心律失常的作用与钠离子的阻滞有关。
(六)黄连:
小檗碱是黄连中的重要成份。属于异喹啉生物碱,具有广谱抗心律失常作用:
1.  防治乌头碱、电刺激、冠脉结扎引起的实验性室性心律失常,具有量效关系。
2.  明显抑制延迟整流钾通道电流(Ik)、外向尾电流(Itail)以及ATP敏感钾电流(IKATP))。
3.  T型钙离子通道具有抑制作用。
4.  溴苄基四氢小蘖碱降低钙超载,抗快速室速作用
(七)其他抗心律失常中药:
粉防己、黄芩、丹参、葛根、延胡索、黄芪、当归、麦冬、淫羊藿、钩藤、酸枣仁、山楂、山茱萸、仙鹤草、附子、蝙蝠葛碱、灯盏花素、丹皮酚,以及麻黄等。
四、抗心律失常制剂研究;
(一)炙甘草汤和生脉饮;
炙甘草汤:《伤寒论》:伤寒,脉结代,心动悸,炙甘草汤主之。可治疗气阴两虚性心律失常。动物实验证实,炙甘草汤能减慢窦律,降低氯仿诱发小鼠室颤,降低冠脉结扎和乌头碱诱发的大鼠恶性室性异位心律,具有钙离子拮抗作用抑制ICa-L。临床证实炙甘草汤加减对多种主动性异位心律失常有效。
生脉饮:具有益气复脉,养阴生津功效。
基础和临床研究发现,生脉饮具有降低自律性,延长APD,增加心肌耐缺氧能力。生脉饮对多种实验性室颤等心律失常具有防治作用。还对某些缓慢性心律失常具有一定作用。此外生脉饮相关制剂对休克等急症具有一定作用。
(二)稳心颗粒剂:
具有调节离子通道的广谱抗心律失常中药制剂。可以显著改善心悸、胸闷等症状,改善心功能,活血化瘀改善心肌缺血,长期服用无毒副作用。此外还具有镇静安神、改善睡眠功效。
1.  对离子通道的作用:对兔心室肌细胞钠通道和L-钙通道抑制,在不同膜电位水平均有一定抑制作用,对延迟整流钾电流和瞬时外向钾电流均有浓度依赖性阻滞作用。
2.  改善心肌重构:对于AngⅡ引起的心房肌电重构(促进Ik1,抑制Ito,可以促进LCa-L)具有拮抗作用。减轻AngⅡ诱导的心房肌细胞内钙超载。从整体看,具有减轻AER(心房电重构)作用。
3.  延长ADP:在不同的刺激周长情况下,步长稳心颗粒均能使兔左心室内、外膜层肌细胞APD延长,且随着刺激频率的减慢,步长稳心颗粒对内、外膜心肌细胞的APD延长作用减弱,属于频率依赖性延长APD的药物。
4.  阻断钙通道作用:步长稳心颗粒可能通过阻断钙通道而延长APD,使心动过速终止。步长稳心颗粒可能通过抑制L-Ca2+通道而抑制后除极引起的触发活动,因此在临床实践中,步长稳心颗粒虽可显著延长复极化过程,但罕见TdP的发生。
5.  显著改善心律失常症状:显著改善心悸、胸闷,总有效率89.8%。治疗PACPVC总有效率81%。对非器质性心脏病引起的心律失常疗效尤为显著,可以作为首选。
6.  改善心功能:能改善心功能1-2级,总有效率97.62%。通过对心衰大鼠投药后的观察,发现其对左室内压峰值(LVSP)和左室舒张末期压(LVEDP)以及收缩内压上升最大速率(+dp/dt max)和舒张内压下降最大速率(-dp/dtmax)均有显著改善。
7.  QT离散度的影响:一组试验表明,两组治疗后Q-Tcd与治疗前比较均有明显降低,具有显著性差异(P<0.01)。两组治疗均为6周。
五、心律失常中西医结合整体辨证施治探讨:
(一)药物剂量对疗效有影响:对于因血瘀证相关的血瘀重症者,应该加大某些活血化瘀药物的剂量。
(二)对于心律失常的中医辨证施治,也要注意病因和诱因的辨证施治。
(三)在汤剂中根据辨证原则适当引进现代医学证实具有直接或间接抗心律失常作用的药物,例如苦参,甘松,黄连等。
(四)西医强调心律失常与其他组织器官的关联:例如胆心综合征、颈心综合征、脑血管病相关的心律失常,以及交感神经和/或迷走神经损坏等。中医古籍也强调心病的多脏腑孌理治疗,中医的整体观念认为心悸等相关心律失常的辨证涉及多个脏腑(心、肝、脾胃、肾等),如果只是在心病上下功夫,往往疗效不佳。
(五)中西医结合治疗心律失常也强调联合用药。除需要射频消融、起搏等介入治疗者,可以按照如下思路予以联合用药:
1.  对于无症状性偶发的期前收缩,可以单用抗心律失常的中成药治疗。
2.  对于用西药抗心律失常药物治疗后变为偶发早搏,但是还有显著心悸等不适者,可以合用或中成药,能达到缓解症状目的。
3.  对于严重心律失常,先用抗心律失常药物静脉给药,再继以口服抗心律失常药物,严重者可以联合用药。此时除了西药联合用药外,还可以考虑与中成药联合用药,也可以依据具体的辨病与辨证情况,进行西药+中成药+汤剂的联合治疗。
4.  基础心率缓慢的心律失常的治疗往往非常棘手。临床上经常会遇到,基础心率缓慢,甚至特别缓慢,同时又伴有主动性异位心律失常的情况:
1)阿托品或拟肾上腺素药物,加上对应的抗心律失常药物;
2)起搏治疗+抗心律失常药物;
3)起搏治疗+消融;
4)单纯消融治疗。
5)对于没有条件安置起搏器或者行射频消融治疗的慢快综合征类心律失常,可以采用中西医结合治疗:
①采用中医辨证施治,温补心肾,达到加快基础心率的目的。适当治疗可以增快心率1020/分左右。
②同时采用小剂量抗心律失常药物和具有抗心律失常作用的中成药。
六、心律失常治疗失误:
(一)只是盯着心律失常,而不管病因、合并症、是否存在多种疾病,以及电解质紊乱等。
(二)只用西药抗心律失常药物。
(三)适应症不对。
(四)用药剂量不足。
(五)没有联合用药(西药、成药、草药的一种或多种联合用药)。
(六)疗程不够。
(七)用药过量,常会导致毒副作用,甚至导致新的心律失常。
(八)只用药不监测。


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